“不老药”逆转老年痴呆！顶刊发现NMN类物质打开抗衰老新开关：抗炎、避免细胞衰老
文章发布于：2022-01-19 11:46:47
近期，一项由美国国立老年研究所（NIA）、同济大学、武汉大学、约翰霍普金斯大学、哥本哈根大学等国内外诸多知名科研机构共同完成的研究，刊登在了顶级科研期刊《PNAS》上。
这项研究证实，补充NAD+能够减轻神经炎症和细胞衰老，以治疗小鼠模型的阿尔茨海默症（AD,老年痴呆）[1]。
👉穿梭，在科研套路里穿梭
咱们先来看图说话，一同简单复盘一下此项研究思路：研究者通过给小老鼠转入编码淀粉样前体蛋白的基因APP/PS1（尽管阿尔茨海默症的发病机制仍然不甚明确，但所有类型的阿尔茨海默症都显示出淀粉样蛋白堆积的特点），这批转基因小老鼠便和预料中一样，在和同龄鼠一样的年纪，过早地患上了老年痴呆。
检测发现，7月龄之后，转基因的小老鼠比起正常的小老鼠，大脑皮质里的炎症水平明显提高，而NAD+水平显著下降。
通过口服补充NAD+前体物质，转基因小鼠脑组织内NAD+水平重新提升，甚至反超同龄正常小鼠。
补充NAD+组的转基因小鼠脑内炎症水平下降、衰老细胞数目也有所减少（虽然相较正常没得病的小鼠还是有明显区别的）。
对小鼠们进行Morris水迷宫、Y迷宫、旷场实验等一系列经典的行为学测试，最终发现，服用NAD+前体的转基因小鼠，其认知功能回复到了与正常小鼠近乎一致的水平（电生理检查及病理切片检查提示补充NAD+能够增加突触可塑性，进而改善学习与记忆能力）。可以说一句，NAD+前体，成功地逆转了小鼠老年痴呆。
至此为止，这篇文章标题里除最后两个单词外的内容全部介绍完毕。研究者们从分子机制、细胞组织、宏观表型等多个层面，在动物模型上论证了NAD+前体对于阿尔茨海默症的治疗效果。
👉开辟！NAD+全新机制，人迹罕至的抗衰通途
如果仅止于此，这项研究为何就发表在了顶级学术期刊？其实真实答案藏在论文标题的最后两个单词里。
仅占标题2/17的单词，却消耗了全文超过一半的工作量。让这项工作不仅仅局限于验证NAD+前体改善老年痴呆的功效，而是进一步去追问NAD+前体凭啥改善老年痴呆，也因此得以跻身顶刊。
在最后作出结论的环节，研究者们发现传统NAD+激活“长寿蛋白”Sirtuins等说法，并不足以解释实验中出现的，NAD+前体减轻神经炎症、抗细胞衰老和（或）裂解衰老细胞（senolytic）的效应。
于是，他们把目光锁定在了一条，新近发现的、与神经退行性疾病神经炎症密切相关[2]的细胞信号转导通路——cGAS-STING通路。
cGAS-STING这条通路的研究历史极其短暂，它可能始终陪伴着生命进化历程，迟钝的人类却一直没能发现。
细菌、病毒、肿瘤细胞、死细胞……身体识别这些“恐怖分子”的一个标志，是它们所携带的DNA（正常细胞中的DNA一般被牢牢限制在细胞核或线粒体内），当DNA反常地出现在细胞质里时，cGAS-STING就会被激活，增加干扰素的释放，引发炎症反应排除异物。
现代病理学的炎症观点认为炎症基于完整血管系统，没有血管没有炎症。而远古的单细胞生物却能仰赖cGAS-STING激活，产生炎症对抗病原体，保护自身。
cGAS-STING学说的提出把炎症产生从组织水平外延到了细胞水平，因此有的学者认为，cGAS-STING通路拥有炎症的“最终解释权”[3,4]。
cGAS-STING激活除了加强炎症反应，还会诱导细胞周期停滞，让细胞“堕落”成为衰老细胞[5]。这种衰老变化是迅速的，与端粒磨损让细胞周期陷入停滞的较缓慢过程截然不同[6]。
综上，通过抑制cGAS-STING，便能起到抗炎症反应、抗细胞衰老的作用：
阿尔茨海默症时，小鼠脑内线粒体自噬减弱，大量mtDNA释放入细胞质中，从而激活cGAS-STING通路，炎症、衰老随风而至。
补充NAD+前体，提升了NAD+水平，即可重新恢复线粒体功能及其自噬能力，mtDNA进入胞质少了，cGAS-STING通路上游的病态“供应链”被切断，进而延缓了阿尔茨海默症的病理生理进程，达到治疗效果。
自此，本项研究将NAD+水平、炎症、细胞衰老经由cGAS-STING通路紧密串联在了一起。
👉迷雾？抗衰与促癌总是如影随形？
随着后续研究的复现，NAD+补充对抗衰老的作用机制可能又得加上一条——抑制cGAS-STING通路，以此抑制炎症反应、避免衰老细胞形成和（或）清除衰老细胞。
与其说这是NAD+与肿瘤形成之间的矛盾，不如说这是抗衰与肿瘤之间天然、广泛存在的矛盾。肿瘤抑制与衰老之间有着微妙的平衡，因此，无论100万美金一针的“端粒酶”，还是“逆转时光”的重编程，这些抗衰“黑科技”都与促癌传闻藕断丝连。
当然，要解释清楚一切细节，对于新生的学说未免太过苛责。我们不妨就现有学说，把抗衰对肿瘤的影响分为两个阶段来讨论一下：
在肿瘤形成前，“改变衰老的遗传或表型事件是肿瘤形成的必要但不充分的一步”[9]，这一结论至今被抗衰老学者乃至肿瘤学者们奉若圭皋，不走向衰老本身不足以引起肿瘤。
当肿瘤形成后，清除衰老细胞看起来也并不是“助纣为虐”，而更像“武王伐纣”[10]。
姑且是为广大抗衰先行者们打了一针“稳心针”吧。
