NMN与肥胖

肥胖与多个器官的胰岛素抵抗有关。它是一种系统性代谢紊乱，涉及许多疾病的发病机理，例如T2D，非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD），动脉粥样硬化血脂异常和心血管疾病。

据报道，脂肪组织的功能障碍可能导致多个器官的肥胖相关代谢紊乱，因为脂肪组织对维持全身代谢健康的功能完整性有影响。HFD导致脂肪细胞中iNAMPT明显降低，但是在肥胖症中检测到eNAMPT升高。与iNAMPT在NMN合成中的明确功能相比，eNAMPT的意义是有争议的。

响应细胞应激，营养提示或炎性细胞因子，脂肪细胞通过PI3K-AKT途径，SIRT1介导的途径或其他未知途径分泌eNAMPT。已表明eNAMPT的作用是促进炎症，抑制炎症 ，增加食物摄取量以及胰岛素抵抗以及血浆游离脂肪酸浓度的调节。

eNAMPT的功能在最近的研究中仍然难以捉摸，表明低浓度的二聚eNAMPT通过NAD +有益于β细胞功能，但是，较高的单体eNAMPT水平对β细胞功能表现出敌意作用。肥胖也与脂肪组织中NAD + / SIRT通路的衰减有关。这些发现表明，脂肪组织中NAMPT介导的NAD +生物合成可能参与了全身葡萄糖代谢的调节。

脂肪细胞特定的Nampt基因敲除（ANKO）小鼠表现出严重的多器官胰岛素抵抗，包括脂肪组织，肝脏和骨骼肌，独立于全身肥胖和体重增加。ANKO小鼠的血浆FFA利用率和局部脂肪组织炎症也增加了。

在ANKO小鼠中，两种主要的脂联素，即脂连蛋白和脂肪酶的血浆浓度显着降低。据报道，脂联素和脂肪酶调节胰岛素敏感性和葡萄糖稳态。在ANKO小鼠的脂肪组织中，细胞周期蛋白依赖性激酶5（CDK5）和过氧化物酶体增殖物激活的受体γ（PPARγ）的磷酸化增加，这导致肥胖相关的磷酸化PPARγ特异性靶基因的基因表达显着下降。脂联素和脂肪酶。

不出所料，口服NMN（500 mg / kg）4-6周后，ANKO小鼠脂肪组织中的NAD +水平显着增加。NMN治疗还改善了ANKO小鼠的多器官胰岛素敏感性，并使血浆胰岛素和FFA浓度正常化。此外，通过NMN处理可减少内脏脂肪组织（VAT）中PPARγ（Ser273）和CDK5的磷酸化。因此，可以提高脂肪组织中脂联素和脂肪蛋白的血浆浓度和基因表达。

因此，这些结果提供了证据，表明NMN可能是与肥胖相关的全身代谢紊乱，特别是多器官胰岛素抵抗的治疗分子。ANKO和棕色脂肪细胞特异性Nampt基因敲除（BANKO）小鼠均显示参与BAT的生热，线粒体生物发生和FFA代谢的基因程序受损。

但是，只有ANKO小鼠对急性冷暴露，禁食和服用β-肾上腺素能激动剂的生热反应减弱（直肠和BAT的温度降低，全身耗氧量）。WAT中功能的更改可能会导致这种差异。WAT中NAMPT的缺乏通过使NAD + –SIRT1–caveolin-1轴失活而减少了肾上腺素介导的脂解作用，从而减少了作为BAT生热燃料来源的FFA的释放。

NMN给药使这些代谢异常正常化，包括增加BAT NAD +水平，降低BAT重量和BAT增白以及恢复WAT中小窝蛋白1的基因表达以及与BAT中产热，线粒体功能和FFA代谢有关的那些。此外，与ANKO小鼠相比，用NMN治疗的ANKO小鼠显示出更高的耐寒性。

多项研究证实体育锻炼对健康有多种益处，特别是在肥胖相关病例中，其部分原因是由于NAD升高导致线粒体活性上调水平。小鼠模型显示，体育锻炼可以改善代谢器官中NAD +的水平和线粒体的生物发生。

因此，进行体育锻炼被认为是增加NAD +水平的有效方法。为了比较NMN补充和运动之间增加NAD +水平的效率，对HFD诱导的肥胖小鼠给予NMN（500 mg / kg）17天，或者每周6天每周跑步一次（45分钟/天），连续6周。

根据结果，NMN治疗可增加肌肉和肝脏中NAD +的水平，而运动仅会增加肌肉中NAD +的水平。NFD治疗后，喂食HFD的小鼠肝脏质量和甘油三酯含量明显降低，柠檬酸合酶活性增加，这表明NMN可以增加脂肪的分解代谢。运动和NMN对肥胖引起的葡萄糖耐受不良有相似的作用，但是，还显示，与运动相比，NMN可以减少孕妇肥胖的影响。孕产妇营养过剩通常与婴儿出生体重增加，肥胖和后代长期肥胖的高风险有关。

因此，研究降低后代风险的新策略很重要。一项研究发现，跑步机运动（持续9周）和NMN注射（持续15天）既可以减少肥胖，又可以改善葡萄糖耐量和线粒体功能。此外，与运动相比，NMN对肝脏脂肪分解代谢和合成的影响更强。这项研究表明，NMN治疗可能是逆转由母亲肥胖引起的负面影响的有效选择。

长期服用NMN可以剂量依赖性方式显着降低与年龄相关的体重增加。一项研究对小鼠进行了为期12个月（从5到17个月）的NMN给药。结果表明，与对照小鼠相比，100和300 mg / kg剂量的NMN能够分别减轻小鼠体重4％和9％。

在经NMN处理的小鼠和对照组小鼠之间，未观察到体长差异。与对照小鼠相比，经NMN处理的小鼠也维持较高的食物和水消耗水平，这表明NMN不会引起严重的副作用，如生长缺陷和食欲不振。总之，服用NMN可能是维持体重和逆转肥胖引起的代谢功能障碍的有效选择.